Malattia di Behçet

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Introduzione

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La malattia di Behçet (chiamata anche malattia di Adamantiades–Behçet) è una patologia infiammatoria multisistemica ad etiologia sconosciuta e andamento cronico-recidivante caratterizzata soprattutto da afte orali e genitali ricorrenti e infiammazione oculare (triade di Behçet). A questa triade si associa un’ampia gamma di altre manifestazioni, di gravità variabile, a carico di articolazioni, cute, vasi, sistema nervoso centrale, tratto gastrointestinale, etc.

Secondo la definizione della Chapel Hill Consensus Conference del 2012, la malattia di Behçet è una vasculite che può interessare sia arterie che vene associata a malattia di Behcet, caratterizzata da afte orali e genitali ricorrenti, lesioni cutanee, coinvolgimento oculare e manifestazioni a carico di articolazioni, tratto digerente e sistema nervoso. Possono essere presenti vasculite dei vasi di piccolo calibro, tromboangioite, trombosi, arterite e aneurismi arteriosi.

Epidemiologia

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La malattia di Behçet è diffusa soprattutto lungo la Via della Seta: Mediterraneo Orientale, Medio Oriente, Asia Centrale ed Estremo Oriente.
La Turchia registra la prevalenza più alta, con picchi fino a 420 casi/100.000 abitanti nella Turchia orientale.
La prevalenza è invece bassa in USA ed Europa meridionale (5-10 casi/100.000 abitanti) e molto bassa nell’Europa settentrionale (< 1 caso/100.000 abitanti).

Lungo la Via della Seta, il 10% circa dei soggetti affetti presenta familiarità, soprattutto in caso di esordio pediatrico.

Sono coinvolti in maniera simile il sesso maschile e femminile (in Estremo Oriente viene riportata una maggiore frequenza nel sesso femminile, in Medio Oriente in quello maschile), ma il decorso tende ad essere più grave nel maschio.

L’età più colpita, anche se con grande variabilità tra le varie etnie, è intorno ai 20-30 anni, mentre l’esordio prima della pubertà e dopo i 60 anni è possibile ma raro (l’esordio tardivo si associa solitamente ad un decorso indolente).

Anche la frequenza di alcune manifestazioni cliniche varia in base all’area geografica: ad esempio, le manifestazioni gastrointestinali sono comuni nei pazienti dell’Estremo Oriente e rare in Turchia e nel bacino del Mediterraneo.

Etiopatogenesi

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L’etiologia della malattia di Behçet è sconosciuta, probabilmente multifattoriale, dovuta sia a fattori genetici che ambientali.

Fattori genetici

In Giappone, Medio Oriente e bacino del Mediterraneo è documentata una forte associazione con l’HLA-B51, presente nel 70-80% dei pazienti, che rappresenta anche un fattore prognostico negativo.

ERAP1 (endoplasmic reticulum aminopeptidase 1) è un enzima coinvolto nel processo di presentazione antigenica che taglia le estremità aminoterminali di precursori peptidici per adattarli al legame con la tasca delle molecole MHC di classe I. Alcuni aplotipi del gene ERAP1 si associano ad un aumentato rischio di sviluppare la malattia nei soggetti HLA-B51+.

Anche polimorfismi a singolo nucleotide (single nucleotide polymorphism, SNPs) a carico di geni non HLA sono stati associati ad un aumentato rischio di sviluppare la malattia, tra cui:

• IL10, IL23R, IL1A e IL1B (citochine e recettori per citochine)
• CCR1 (recettore per chemochine)
• STAT4 (fattore di trascrizione implicato nel signaling dell’IL-12 e dell’IL-23)
• KLRC4 (recettore delle cellule NK)
• IRF8 (Interferon Regulatory Factor 8)
• TLR4, NOD2 (Pattern Recognition Receptors)
• etc.

Fattori ambientali

Tra i fattori ambientali, sono stati chiamati in causa soprattutto agenti infettivi:

• Virus (soprattutto HSV-1)
• Streptococchi, soprattutto S. sanguinis (o sanguis) presente in elevate concentrazioni nella flora microbica orale dei soggetti affetti. Sembra che la produzione di IgA rivolte contro la proteina HSP-65 di S. sanguinis svolga un ruolo importante nella patogenesi della malattia di Behçet, forse per cross-reattività con componenti epiteliali orali.
• Altri: E. coli, S. aureus, Mycoplasma fermentans, H. pylori

Patogenesi

Il siero e le lesioni mucocutanee di pazienti con malattia di Behçet presentano:

• Livelli aumentati di numerose citochine proinfiammatorie, soprattutto IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, TNFα, IFNγ
• Maggiore attivazione dei linfociti T γδ, NK, T_H1 e T_H17; in particolare:
  • I linfociti T_H17 producono IL-17, che promuove un’infiammazione caratterizzata da una forte componente neutrofilica e i cui livelli sembrano correlare con l’attività di malattia e con l’interessamento oculare e neurologico
  • I linfociti Tγδ, abbondanti nei tessuti epiteliali, riconoscono antigeni di origine microbica non presentati in associazione a molecole MHC di classe I o II, tra cui alcune HSP di origine batterica che hanno un elevato grado di omologia con alcune HSP umane mitocondriali. È probabile che questa omologia induca, per mimetismo molecolare, un’aberrante attivazione dell’immunità innata e adattativa.
• Neutrofili “iperattivi”, con:
  • Sopravvivenza prolungata
  • Aumento della chemiotassi, dell’adesione alle cellule endoteliali, dell’attivazione e della fagocitosi
  • Aumentata produzione di mieloperossidasi e specie reattive dell’ossigeno

È probabile, quindi, che in soggetti predisposti, alcuni antigeni esogeni o endogeni inneschino un’abnorme risposta immunitaria in senso T_H1 e T_H17.

Nei soggetti con malattia di Behçet è presente anche un certo grado di disfunzione endoteliale, con aumentata sintesi di fattore di von Willebrand ed endotelina e ridotta produzione di PGI2 e NOS.

Quadro clinico

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Il quadro clinico è molto variabile da soggetto a soggetto.

Manifestazioni cliniche più frequenti comprendono:

• Ulcere orali
• Ulcere genitali
• Interessamento oculare
• Interessamento articolare
• Manifestazioni cutanee
• Segni e sintomi sistemici (febbre, astenia, malessere generalizzato)

Manifestazioni meno frequenti:

• Coinvolgimento vascolare
• Manifestazioni gastrointestinali
• Manifestazioni neurologiche
• Epididimite e prostatite (anche in assenza di ulcere genitali)

Manifestazioni molto rare:

• Interessamento cardiaco (vasculite coronarica, miocardite, endocardite, pericardite, valvulopatie)
• Interessamento polmonare (noduli, infiltrati, bronchiolite obliterante, linfoadenopatia ilare e mediastinica, pleurite)
• Interessamento renale (glomerulonefrite, amiloidosi, insufficienza renale)

Afte orali ricorrenti

Afte orali ricorrenti (almeno 3 volte all’anno) sono presenti nella quasi totalità dei soggetti e nell’80% dei casi costituiscono la manifestazione d’esordio.

Si presentano come ulcere orali dolorose, solitarie o multiple, localizzate su mucosa buccale e labiale, gengive e lingua (talvolta anche palato, tonsille e faringe), indistinguibili da quelle della stomatite aftosa ricorrente.

In base a dimensioni e distribuzione, possono essere distinte in:

• Minori (le più frequenti): di dimensioni < 1 cm, rotonde o ovali, superficiali, con bordo netto e arrossato e un’area grigio-giallastra necrotica centrale
• Maggiori: di dimensioni > 1 cm, molto dolenti, possono provocare disfagia e interferire con l’alimentazione
• Erpetiformi (rare): 1-2 mm, numerose (anche alcune decine) raggruppate come nell’herpes simplex

Le afte di piccole dimensioni guariscono in circa 1-2 settimane senza esiti. Quelle più grandi persistono per 3-4 settimane e guariscono spesso con esiti cicatriziali.

La stomatite può precedere di anni la comparsa degli altri segni e sintomi di malattia.

Nei fumatori, le recidive sono meno frequenti e il numero di afte orali inferiore.

Ulcere genitali ricorrenti

Le afte genitali sono presenti nell’80-90% dei pazienti.

Esordiscono come papulo-pustole che evolvono rapidamente in ulcere simili a quelle orali, ma più profonde e con bordi irregolari.

Si localizzano principalmente a livello di:

• Scroto (meno frequentemente pene)
• Vulva (meno frequentemente vagina e cervice, dove possono essere asintomatiche)
• Uretra (raramente)
• Regione perianale
• Perineo
• Glutei, regione inguinale, interno della coscia (molto raramente)

Guariscono lentamente, in 2-4 settimane, solitamente con esiti cicatriziali.

Manifestazioni cutanee

Lesioni cutanee sono presenti nel 70-80% dei pazienti.

Possono essere presenti:

• Papulo-pustole e lesioni acneiformi distribuite anche in siti normalmente risparmiati dall’acne comune, come gli arti. Risultano spesso colonizzate da S. aureus o, meno frequentemente, Prevotella. La loro presenza si associa soprattutto a manifestazioni articolari.
• Fenomeno della patergia: formazione di papulo-pustole in seguito a puntura della cute con ago sterile (test della patergia, vedere Diagnosi)
• Noduli simil-eritema nodoso (più frequenti nel sesso femminile): noduli sottocutanei eritematosi rosso-violacei dolenti, di consistenza duro-elastica, localizzati soprattutto nell’area pretibiale. Possono andare incontro ad ulcerazione. Guariscono in 1-3 settimane spesso con esiti ipercromici.
• Lesioni simili a quelle della sindrome di Sweet
• Porpora palpabile
• Tromboflebiti superficiali: si presentano con noduli sottocutanei eritematosi dolenti e possono0 essere confuse con l’eritema nodoso (l’ecografia consente la diagnosi differenziale).
• Afte cutanee (raramente)
• Pioderma gangrenoso

Interessamento oculare

Un coinvolgimento oculare è presente nel 50-60% dei pazienti e nella maggior parte dei casi è bilaterale.

Compare generalmente nei primi anni di malattia ma costituisce il sintomo d’esordio solo nel 10% dei casi.

È più frequente nel sesso maschile.

Può manifestarsi come:

• Uveite posteriore (la più frequente): infiammazione non granulomatosa della coroide, associata a vasculite retinica occlusivo-necrotizzante, con essudati e emorragie. Attacchi ripetuti possono portare a edema maculare cistoide, distacco di retina, atrofia del nervo ottico, degenerazione maculare e perdita della vista.
  In caso di uveite attiva, l’angiografia retinica a fluorescenza mostra iperfluorescenza del disco ottico e leakage papillare e peripapillare.
• Uveite anteriore (molto rara in forma isolata): infiammazione dell’iride e del corpo ciliare, con dolore oculare, fotofobia, lacrimazione e iperemia peribulbare. Alcuni pazienti possono sviluppare ipopion (raccolta di essudato infiammatorio nella camera anteriore dell’occhio). L’uveite anteriore isolata risolve senza conseguenze, ma gli attacchi ripetuti possono provocare deformità dell’iride e glaucoma.
• Panuveite

La malattia di Behçet è la causa più frequente di uveite in Turchia ed è un’importante causa di cecità acquisita in Medio Oriente ed Estremo Oriente.

Interessamento articolare

Il coinvolgimento articolare, presente nel 40-60% dei casi (soprattutto nei soggetti con lesioni cutanee papulo-pustolose), può costituire la manifestazione d’esordio.

Si tratta generalmente di una mono- o oligo-artrite asimmetrica non erosiva delle grosse articolazioni, soprattutto ginocchio e caviglia (meno frequentemente polso e gomito), che risolve in alcuni giorni o poche settimane.
L’evoluzione erosiva-destruente è molto rara.

Si associa piuttosto frequentemente entesite, soprattutto nei soggetti con lesioni cutanee papulo-pustolose.

Il coinvolgimento assile è poco frequente ma possibile, con quadri di spondiloartrite e sacroileite.

L’esame del liquido sinoviale mostra spiccata neutrofilia (elemento usualmente assente in altre forme sistemiche di artrite infiammatoria, quali artrite reumatoide o psoriasica).

L’istopatologia evidenzia un’infiltrazione sinoviale da parte di neutrofili e mononucleati (macrofagi e linfociti) e lesioni vasculitiche nella sinovia.

Manifestazioni vascolari

Il 15-40% dei soggetti, soprattutto giovani e di sesso maschile, presenta coinvolgimento vascolare.

La malattia di Behçet è classificata come una vasculite dei vasi a calibro variabile, che può interessare vasi di grosso, medio e piccolo calibro. Il distretto più colpito è quello venoso.

Le manifestazioni più frequenti comprendono:

• Trombosi venose superficiali e profonde, soprattutto agli arti inferiori: safene, femorali (associata o meno a coinvolgimento delle iliache), poplitee, crurali. Sono piuttosto frequenti anche trombosi venose in sedi atipiche: vena cava inferiore, vene sovraepatiche con sindrome di Budd-Chiari, vena cava superiore, seni della dura con ipertensione endocranica. Il rischio di embolia polmonare è invece molto basso, probabilmente perché i trombi sono dovuti ad attivazione/disfunzione endoteliale e tendono ad aderire alla parete vasale.
• Coinvolgimento arterioso (presente in forma asintomatica nel 10% circa dei soggetti, diviene sintomatico solo nel 5% dei casi): trombosi arteriose e stenosi sono poco comuni, mentre sono piuttosto frequenti aneurismi e pseudoaneurismi. In particolare, aneurismi secondari all’infiammazione dei vasa vasorum possono realizzarsi a livello di tutto l’albero arterioso e possono andare incontro a rottura. La rottura parcellare della parete arteriosa può causare la formazione di pseudoaneurismi. Tipicamente si osserva una tendenza alla recidiva dopo chirurgia. Le sedi maggiormente interessate sono:
  • Arterie polmonari: possono manifestarsi con emottisi e si associano a mortalità elevata. Possono essere ben visualizzati mediante angio-TC o angio-RM; l’angiografia è controindicata.
  • Aorta addominale
  • Arterie femorali e poplitee
  • Arterie iliache
  • Carotidi (3% dei casi)

Manifestazioni neurologiche

Manifestazioni neurologiche sono presenti nel 5-20% dei pazienti, soprattutto di sesso maschile, e costituiscono un fattore prognostico negativo.

Nella quasi totalità dei casi interessano il sistema nervoso centrale.

Possono essere suddivise in due gruppi:

• Forma parenchimale (neuro-Behçet)
• Forma vascolare (principalmente trombosi dei seni venosi cerebrali)

Il quadro più frequente della neuro-Behçet è quello di una meningoencefalite o meningite asettica, spesso ricorrente, che si sviluppa nell’arco di alcuni giorni e persiste per settimane con:

• Cefalea
• Deficit dei nervi cranici
• Crisi epilettiche
• Segni piramidali
• Emiparesi
• Atassia
• Disturbi nel controllo degli sfinteri
• Alterazioni dello stato di coscienza
• Alterazioni del comportamento, disturbi dell’umore (soprattutto depressione), disturbi del linguaggio, deficit cognitivi fino a quadri conclamati di psicosi o demenza

La RM mostra lesioni infiammatorie iso- o ipo-intense in T1 e iperintense in T2 e FLAIR localizzate soprattutto nel tronco encefalico (in particolare mesencefalo ventrale e ponte) ma anche gangli della base, diencefalo, cervelletto, etc.
Talvolta possono essere presenti lesioni diffuse agli emisferi cerebrali.
La mielite trasversa è rara.
Nelle forme croniche, le stesse strutture possono presentare atrofia.
Molto raramente, la RM può evidenziare lesioni simil-tumorali che devono essere differenziate dal glioma e dal linfoma.

Il liquor presenta:

• Pleiocitosi (neutrofila in fase acuta, linfocitaria nelle fasi successive)
• Protidorrachia leggermente aumentata
• Glicorrachia nella norma
• Bande oligoclonali (15% dei soggetti)
• Elevati livelli di IL-6 (possibile marker di attività di malattia)

L’anatomia patologica evidenzia un infiltrato perivascolare costituito da neutrofili, linfociti e monociti.

La forma vascolare può presentarsi con:

• Trombosi dei seni venosi cerebrali con ipertensione endocranica (cefalea, paralisi dei nervi cranici – soprattutto il VI paio – alterazioni della vista, papilledema)
• Ipertensione endocranica in assenza di trombosi dei seni (pseudotumor cerebri)
• Ictus (raramente)

Interessamento gastrointestinale

Le lesioni ulcerative possono interessare tutto il tratto digestivo, soprattutto ileo distale e cieco.

Clinicamente possono manifestarsi con:

• Dolore addominale
• Diarrea
• Calo ponderale
• Emorragia gastrointestinale
• Perforazione (rara ma grave)

All’ileocolonscopia appaiono solitarie, rotondeggianti o ovalari, a distribuzione focale (a differenza di quelle della malattia di Crohn che sono multiple, longitudinali, a distribuzione segmentale o diffusa; tuttavia, la dd può essere difficile).

Diagnosi

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Non esistono test specifici per la malattia di Behçet e la diagnosi, principalmente di esclusione, viene posta spesso con mesi o anni di ritardo.

Gli esami di laboratorio mostrano solo alterazioni aspecifiche:

• Aumento di VES e proteina C reattiva
• Lieve leucocitosi

Il test della patergia (pathergy test) consiste nel pungere la cute dell’avambraccio con un ago sterile (ipodermico G20-25). La comparsa di una papulo-pustola persistente di almeno 2 mm entro 24-48 ore è considerata positiva. Il test è poco sensibile (60-70% dei soggetti nelle aree ad alta diffusione della malattia, 30% circa nel resto del mondo) e può risultare positivo anche in soggetti con pioderma gangrenoso o malattia di Crohn.

La diagnosi differenziale è vasta:

• Herpes simplex
• Herpangina
• Sindrome mani-piedi-bocca
• Sifilide
• Tubercolosi
• Ulcus vulvae acutum o ulcera di Lipschütz
• HIV
• Deficit nutrizionali (zinco, ferro, vitamina B1, B2, B6, B12, acido folico)
• Intolleranze alimentari
• Celiachia
• Morbo di Crohn
• Ulcere traumatiche
• Granulomatosi con poliangioite
• Lichen planus erosivo
• Malattie bollose autoimmuni (pemfigo volgare, pemfigo erpetiforme, pemfigoide mucoso, epidermolisi bollosa acquisita, dermatite erpetiforme di Duhring)
• Sindrome PFAPA (febbre periodica, stomatite aftosa, faringite e adenite cervicale) e altre febbri periodiche ereditarie
• Sindrome di MAGIC (ulcere orali e genitali e infiammazione delle cartilagini)
• Sindrome di Sweet
• Neutropenia ciclica
• Aftosi farmaco-indotta (β-bloccanti, ACE-inibitori, FANS, inibitori delle proteasi, tacrolimus, sulfonamidi, etc.)
• Eritema polimorfo
• Eritema nodoso
• Acne aestivalis
• Aploinsufficienza A20
• Lupus eritematoso sistemico
• Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
• Uveite infettiva
• Artrite reattiva
• Spondilite anchilosante (in caso di spondilite e/o sacroileite)
• Policondrite ricorrente
• Sarcoidosi
• Sclerosi multipla
• etc.

L’istopatologia mostra infiltrato prima linfomonocitario poi neutrofilo, rigonfiamento endoteliale, eritrociti extravasati e leucocitoclasia nelle lesioni recenti; vasculite leucocitoclastica vera e propria, con o senza necrosi fibrinoide, nelle lesioni meno recenti.

Criteri diagnostico-classificativi

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International Study Group Diagnostic Criteria for Behçet Disease (1990):

Devono essere presenti aftosi orale ricorrente (almeno 3 episodi in 12 mesi) in associazione ad almeno 2 criteri tra:

• Aftosi genitale
• Lesioni oculari (uveite anteriore o posteriore o vasculite retinica)
• Lesioni cutanee
  • Eritema nodoso
  • Pseudofollicolite, lesioni pustolose o noduli acneiformi
• Pathergy test positivo

International Criteria for Behçet Disease (2013):

Devono essere presenti almeno quattro punti, calcolati come segue:

• Elementi maggiori (2 punti ciascuno)
  • Aftosi orale
  • Aftosi genitale
  • Lesioni oculari
• Elementi minori (1 punto ciascuno)
  • Lesioni cutanee
  • Lesioni vascolari
  • Manifestazioni neurologiche
  • Pathergy test positivo

Terapia

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Un trattamento tempestivo previene l’instaurarsi di danno irreversibile, soprattutto oculare, neurologico e vascolare.

La scelta della terapia viene guidata dalla gravità del quadro e dalle manifestazioni cliniche:

• Afte (trattamento topico):
  • Corretta igiene orale
  • Evitare alcol e cibi piccanti e speziati
  • Cauterizzazione chimica (es. nitrato d’argento 1%)
  • Agenti citoprotettivi (es. sucralfato)
  • Antisettici (es. clorexidina gluconato) e antibiotici (es. tetracicline)
  • Corticosteroidi topici (nelle lesioni persistenti è possibile effettuare infiltrazioni intralesionali con triamcinolone 0.1-0.5 mL)
  • Anestetici (lidocaina 2-5%)
  • Acido 5-aminosalicilico
  • Ciclosporina
  • Apremilast (inibitore della fosfodiesterasi 4)
• Manifestazioni cutanee:
  • Colchicina 1-2 mg/die per os
  • Corticosteroidi topici
• Coinvolgimento oculare:
  • Corticosteroidi 1 mg/kg/die
  • Ciclosporina 3-5 mg/kg/die (non in caso di manifestazioni neurologiche, che potrebbero mostrare un peggioramento)
  • Azatioprina 2 mg/kg/die
  • IFNα (9 MU/settimana) nelle forme refrattarie
• Manifestazioni sistemiche, quadri severi, forme refrattarie:
• Corticosteroidi sistemici (prednisolone 5-60 mg/die)
• Indometacina 100 mg/die per os
• Dapsone 100-150 mg/die per os
• Sulfasalazina
• Azatioprina, ciclofosfamide, metotrexato
• IFNα (2a o 2b)
• Terapia biologica:
  • Infliximab, adalimumab, etanercept (anti-TNFα)
  • Tocilizumab (anti-IL6)
  • Canakinumab, anakinra (anti-IL1)
  • Ustekinumab (anti-IL12/23)
  • Secukinumab (anti-IL17)
  • etc.

Gli immunosoppressori sembrano prevenire le recidive di trombosi venosa più degli anticoagulanti, controindicati soprattutto nei pazienti con aneurismi dell’arteria polmonare.

Gli aneurismi tendono a recidivare dopo chirurgia e l’intervento presenta un elevato rischio di complicanze; per questo motivo deve essere riservato a casi selezionati.

Decorso e prognosi

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La prognosi della malattia di Behçet è estremamente variabile.

Il decorso è cronico, caratterizzato da esacerbazioni e remissioni di frequenza e durata imprevedibili.

Alcuni pazienti presentano una malattia relativamente benigna, mentre altri possono andare incontro a gravi complicanze, soprattutto neurologiche, oculari e vascolari.

L’intensità delle manifestazioni mucocutanee e articolari tende a diminuire nel tempo, mentre sono possibili complicanze oculari, vascolari e neurologiche gravi anche a distanza di molti anni dalla diagnosi.

Giovani maschi con HLA-B51 presentano un maggior rischio di complicanze gravi, anche mortali, tra cui:

• Cecità
• Rottura di aneurisma
• Meningoencefalite
• Perforazione intestinale